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< 수리과학과 김재경 교수 >

평균이 아닌 개인차를 고려하는 정밀 의학 시대가 열렸다. 사람마다 다른 유전적 특징을 알아내는 기술이 비약적으로 발전한 덕분이다. 더 빠르고, 정확하게 전사체를 해독할 수 있는 새로운 도구가 개발됐다. 우리 대학 수리과학과 김재경 교수(IBS 수리 및 계산 과학 연구단 의생명 수학 그룹 CI) 연구팀은 전사체 분석 빅데이터에서 유용한 생물학적 정보만 골라내는 새로운 도구인 ‘scLENS(single-cell Low-dimension Embedding using Effective Noise Subtraction)’를 개발했다.

단일세포 전사체 분석은 최근 생물학, 신약 개발, 임상 연구 등 여러 분야에서 주목받는 도구다. 개별 세포 단위에서 유전적 변화를 확인할 수 있기 때문이다. 가령, 단일세포 전사체 분석을 이용하면 암 조직 내 수십 가지 종류의 세포를 구분하고, 유전적 변이가 발생한 세포만 표적하는 정밀 치료가 가능해진다.

단일세포 전사체 분석 기술이 임상에 광범위하게 이용되려면, 도출되는 빅데이터에서 유용한 생물학적 신호를 찾아내는 효율적인 분석 도구 개발이 선행돼야 한다. 단일세포 전사체 분석은 수백~수천 개에 이르는 개별 세포의 수만 개에 이르는 다양한 유전자 발현량을 측정하기 때문에 데이터 용량이 수~수십 GB에 달한다. 이 방대한 데이터 중 생물학적으로 유용한 신호는 3% 내외에 불과하다.

이 방대하고 노이즈(잡신호)가 많은 데이터에서 유용한 생물학적 신호를 골라내기 위해 지금까지 여러 데이터 처리 도구가 개발됐다. 하지만 기존 도구는 사용자가 생물학적 신호와 노이즈의 ‘경계선’을 직접 설정해야 해서 주관이 개입됐다. 즉, 분석가에 따라 결과가 크게 달라지고, 정확도가 떨어진다는 한계가 있었다.

< 그림 1. scLENS 개요. (왼쪽) 기존의 단일세포 전사체 분석 방법은 로그 정규화를 이용해 데이터 전처리를 하고 전처리된 데이터로 부터 사용자가 직접 임계값을 설정하여 신호와 노이즈를 구별해야한다. 이 과정에서 신호 왜곡이 발생하여 분석결과가 부정확해짐을 이번 연구에서 밝혀내었다. (오른쪽) 연구진은 기존 로그 정규화에 L2 정규화를 통합하면 전처리 과정에서 신호 왜곡을 방지할 수 있음을 밝혔다. 나아가 랜덤 행렬 이론을 이용하여 사용자의 선택 없이 데이터에만 기반하여 신호와 노이즈를 구별하는 임계값을 설정하는 방법을 개발하였다. 덕분에 scLENS는 정확하고 자동화된 데이터 분석이 가능하다. >

우선, 연구진은 기존 분석 도구들이 부정확한 근본적인 원인을 규명하고 해결책을 제시했다. 사용자가 노이즈의 임계값을 결정하는 데이터 전처리 방식 자체가 생물학적 신호를 왜곡시킨다는 것을 규명하고, 왜곡 없는 새로운 전처리 방식을 개발했다. 나아가 연구진은 수학적 방법론인 ‘랜덤 행렬 이론’을 이용해 사용자의 주관적 선택 없이 자동으로 단일세포 전사체 분석 데이터에서 신호와 노이즈를 구별하는 프로그램인 ‘scLENS’를 개발했다.

제1 저자인 김현 연구원은 “scLENS는 사용자의 선택 없이 데이터에 내재된 구조만을 이용해 자동으로 신호와 노이즈를 구별하기 때문에 사용자 편향성 문제를 원천 차단할 수 있다”며 “연구자들의 노동집약적인 신호 선택 과정을 없애면서도 분석 정확성은 높였다”고 설명했다.

이어 연구진은 기존 개발된 11가지 데이터 분석 프로그램과 scLENS의 상대적 성능을 비교했다. 이를 통해 scLENS가 다른 모든 프로그램보다 우수한 성능을 보인다는 점을 확인할 수 있었다. 널리 쓰이는 프로그램인 ‘Seurat’과 비교했을 때 scLENS는 세포 그룹화 성능이 약 10% 이상 우수하며, 데이터에 내재된 국소 구조를 43% 더 효과적으로 포착하는 것으로 나타났다.

< 그림 2. scLENS 성능. a. scLENS는 11개의 다른 분석 도구들과 비교했을 때, 가장 높은 실루엣 스코어(파란색 막대)를 기록하였다. 이는 scLENS가 실제 세포 유형(true cell-type)을 가장 잘 반영하는 차원 축소 결과(임베딩)를 생성한다는 것을 의미한다. 더 나아가, 이 차원 축소 결과에 계층적 클러스터링(초록색 막대)과 그래프 기반 클러스터링(주황색 막대)을 적용하여 레이블을 얻었을 때, 실제 세포 유형과의 유사도가 다른 분석 도구들에 비해 가장 높게 나타났다. b. scLENS는 타 분석 도구들에 비해 원래 데이터로부터 얻은 k-최근접 이웃 구조와 가장 유사한 구조를 다운 샘플링된 데이터로부터 얻어낼 수 있음을 가장 높은 k-최근접 이웃 중첩 점수(kNN-overlap score)를 기록함으로써 입증했다. >

특히, scLENS는 기존 프로그램보다 많은 계산을 하지만 메모리 사용 최적화를 통해 10만 개의 세포와 2만 개의 유전자로 이뤄진 대규모 데이터를 3시간 만에 분석하는 경쟁력 있는 분석 속도를 보였다.

연구를 이끈 김재경 CI는 “지난 십여 년간 단일세포 전사체를 분석할 수 있는 실험 기술의 비약적인 발전했지만, 데이터 분석 방법의 한계로 인해 큰 비용과 시간을 투자해 얻은 데이터를 최대한 활용하지 못하는 경우가 많았다”며 “기초 수학 이론이 생명과학 연구의 혁신을 견인하고, 감춰졌던 생명의 비밀을 빠르고 정확하게 밝히는 데 쓰일 수 있음을 보여주는 연구”라고 말했다.

연구결과는 4월 27일(한국시간) 국제학술지 ‘네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications, IF 16.6)’ 온라인판에 실렸다.