연구
< (왼쪽부터) 강주경,설태준 공동1저자, 임대식 교수 >
비만과 지방간, 인슐린 저항성 등 대사질환은 전 세계적으로 빠르게 증가하고 있지만, 지방이 만들어지는 과정을 근본적으로 조절할 방법은 여전히 제한적이다. 특히 지방세포는 한 번 형성되면 쉽게 줄어들지 않아 치료가 어렵다. 이러한 가운데 우리 대학 연구진이 지방 형성을 막는 ‘스위치’가 존재함을 밝혀냈다. 이번 발견은 DNA 자체를 바꾸지 않고 유전자의 작동을 조절하는 ‘후성유전체 스위치’가 지방세포 생성 과정에서 어떻게 작용하는지를 규명한 것으로, 향후 비만과 대사질환을 보다 정밀하게 제어할 수 있는 새로운 가능성을 제시한다.
우리 대학 생명과학과 임대식 교수와 강주경 교수 연구팀은 히포(Hippo) 신호전달경로*의 핵심 조절 인자인 ‘얍/타즈(YAP/TAZ)’가 지방세포 분화과정**에서 후성유전체 수준의 ‘분화 억제 스위치’ 역할을 한다는 사실을 규명했다고 25일 밝혔다. 연구팀은 얍/타즈가 자신의 하위 표적인 ‘비글스리(VGLL3)’를 통해 지방세포 형성을 담당하는 유전자들의 작동을 광범위하게 억제하는 새로운 메커니즘을 제시했다.
*히포 신호전달경로: 세포가 언제 자라고, 언제 분열을 멈추고 분화할지를 조절하는 일종의 세포 운행 통제 시스템
**지방세포 분화과정: 지방 전구세포(또는 줄기세포)가 성숙한 지방세포로 변화하는 과정
세포 분화는 단순히 하나의 유전자가 켜지고 꺼지는 문제가 아니라, 여러 유전자와 DNA 조절 부위가 유기적으로 움직이는 복합적인 과정이다. 연구팀은 전구세포*가 지방세포로 분화하는 전 과정을 추적하며, 유전자 발현 변화와 후성유전체 변화를 동시에 분석할 수 있는 차세대 염기서열 분석 기술을 활용했다.
*전구세포: 어떤 세포가 될지 이미 방향이 정해진, 성장 중인 중간 단계 세포
그 결과, 얍/타즈(YAP/TAZ)가 활성화된 조건에서는 지방세포라고 확인해주는 정체성을 만드는 유전자 프로그램이 작동하지 못하고, 피피에이알감마(PPARγ)*를 중심으로 한 지방세포 분화 네트워크 전반이 억제된다는 사실을 확인했다.
*피피에이알감마(PPARγ): 몸속 에너지 저장과 사용을 조절하는 ‘대사 마스터 스위치’조절자
특히 연구팀은 지방조직 단일세포 분석을 통해, 얍/타즈(YAP/TAZ)의 새로운 표적 유전자로 비글스리(VGLL3)를 발굴했다.
기존에는 얍/타즈(YAP/TAZ)가 피피에이알감마(PPARγ)와 직접 결합해 그 기능을 억제한다고 알려져 있었지만, 이번 연구에서는 비글스리(VGLL3)가 지방세포 유전자들의 DNA 조절 부위인 ‘인핸서’를 억제해 지방세포 분화 프로그램 전체를 간접적으로 제어한다는 점을 밝혀냈다. 이는 지방세포가 언제, 얼마나 강하게 만들어질지를 결정하는 핵심 타이밍 조절에 히포 신호전달 경로가 중요한 역할을 한다는 것을 의미한다.
지방조직의 기능 이상은 비만, 인슐린 저항성, 지방간 등 다양한 대사질환과 깊이 연결되어 있다. 연구팀은 이번 연구에서 제시한 얍/타즈-비글스리-피피에이알감마(YAP/TAZ–VGLL3–PPARγ) 축의 조절 원리가 지방세포 형성과 기능 이상에 어떻게 관여하는지에 대한 후속 연구를 통해 더욱 구체적으로 밝힘으로써, 향후 대사질환을 조절하거나 치료하는 새로운 실마리를 제공할 수 있을 것으로 기대하고 있다.
< 지방세포 유전자 조절 모식도 >
임대식 교수는 “이번 연구는 지방세포 분화가 단순한 유전자 조절을 넘어, 후성유전체 수준에서 정교하게 제어된다는 점을 최초로 규명한 성과”라며, “지방세포의 정체성 변화 기전을 보다 정밀하게 이해하고, 장기적으로는 대사질환 환자 맞춤형 치료 전략으로 이어질 중요한 토대를 마련했다”고 말했다.
이번 연구는 KAIST 생명과학과 박사과정 설태준 학생과 강주경 박사가 공동 제 1 저자로 참여하여 세계적인 국제 학술지 사이언스 어드밴스즈(Science Advances)에 1월 14일자로 출판되었다.
※ 논문명: YAP/TAZ-VGLL3 governs adipocyte fate via epigenetic reprogramming of PPARγ and its target enhancers, DOI:10.1126/sciadv.aea7235
한편, 이번 연구는 과기부 한국연구재단이 지원하는 리더연구자 지원사업, 해외우수과학자 유치사업의 지원을 받아 수행됐다.
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