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< (왼쪽부터) 박원형 박사과정, 김채원 박사, 강인 박사, 강병훈 박사, 김유민 박사, 박상희 박사과정, 임서현 석박통합과정, 이흥규 교수 >

‘기적의 항암제’로 불리는 면역관문억제제(Immune Checkpoint Inhibitor, 암세포가 면역세포의 공격을 피하기 위해 작동시키는‘면역 브레이크’를 해제해 면역세포가 다시 암을 공격하도록 돕는 항암제)가 왜 일부 뇌종양에서는 효과를 내지 못하는지 그 이유를 풀 실마리가 나왔다. 국내 연구진이 암을 공격하는 주역이 T 세포뿐 아니라 종양과 연결된 림프절의 B 세포와 항체라는 사실을 밝혀내며, 난치성 뇌종양 면역치료의 새로운 길을 제시했다.

우리 대학은 생명과학과 이흥규 교수 연구팀이 면역관문억제제의 일종인 항-CTLA-4(Anti-CTLA-4)가 종양과 연결된 종양 배수 림프절(Tumor-draining lymph node, 암세포에서 나온 항원이 가장 먼저 모여 면역반응이 시작되는 림프절)의 B 세포(B cell, 항체를 만들어 면역반응을 돕는 면역세포)를 활성화해 뇌종양을 공격하는 새로운 면역 원리를 규명했다고 19일 밝혔다.

< 뇌종양 항-CTLA-4 치료 반응성에 기여하는 림프절 B 세포 면역반응 >

교모세포종(Glioblastoma)은 수술과 방사선 치료를 받아도 재발이 잦고 예후가 매우 나쁜 대표적인 악성 뇌종양이다. 면역세포의 기능을 회복시켜 암을 공격하도록 하는 면역관문억제제는 다양한 암에서 뛰어난 치료 성과를 보여왔지만, 교모세포종에서는 암 주변의 강한 면역억제 환경 때문에 치료 효과가 제한적이었다.

그동안 연구자들은 T 세포(T cell, 암세포를 직접 공격하는 면역세포)를 면역관문억제제의 핵심 표적으로 여겨왔다. 반면 B 세포는 백신 접종 후 항체를 생성하는 세포로 잘 알려져 있었지만, 뇌종양 면역치료에서 어떤 역할을 하는지는 거의 밝혀지지 않았다. 연구팀은 항-CTLA-4가 T 세포뿐 아니라 B 세포에도 영향을 줄 가능성에 주목했다.

실험 결과는 기존의 통념을 뒤집었다. 마우스 교모세포종 모델에서 항-CTLA-4를 투여하자 종양 크기가 감소하고 생존율이 크게 향상됐다. 그러나 B 세포가 없는 마우스에서는 같은 치료를 해도 이러한 효과가 거의 나타나지 않았다. 이는 B 세포가 면역관문억제제의 치료 효과에 필수적인 역할을 한다는 사실을 의미한다.

연구팀은 B 세포가 활약하는 장소도 새롭게 밝혀냈다. B 세포 반응은 암세포가 있는 뇌가 아니라, 뇌와 연결된 목 깊은 곳의 림프절인 ‘깊은 경부 림프절(Deep Cervical Lymph Node)'에서 활발하게 증가했다. 특히 이 림프절에서는 항체 반응 형성에 중요한 배중심 B 세포와 여포 보조 T 세포 반응이 함께 증가했으며, 이는 이후 면역글로불린 G(Immunoglobulin G, IgG, 암세포를 표적으로 인식해 제거를 돕는 대표적인 항체) 반응 증가와 연결됐다.

생성된 IgG 항체는 뇌종양 세포 표면에 결합해, 대식세포(Macrophage, 우리 몸에서 이물질과 암세포를 잡아먹는 면역세포)가 암세포를 더욱 효과적으로 제거하도록 돕는 것으로 나타났다.

연구팀은 이 과정도 생체 내에서 직접 확인했다. 붉은색 형광단백질(mCherry)과 녹색 형광단백질(EGFP)을 이용한 특수 뇌종양 모델을 활용해 면역관문억제제 치료 후 대식세포가 뇌종양 세포를 실제로 활발하게 제거하는 모습을 생체 내에서 관찰하는 데 성공했다.

이번 연구는 감염이나 백신 반응에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려졌던 B 세포 면역반응이 난치성 뇌종양 면역치료의 효과를 좌우하는 핵심 요소가 될 수 있음을 세계 최초로 기능적으로 입증했다는 점에서 의미가 크다. 또한 면역치료가 종양 내부뿐 아니라 종양 배수 림프절에서 시작되는 면역반응에 의해 크게 좌우될 수 있음을 제시하며, 기존의 T 세포 중심 면역치료 개념을 B 세포와 항체 면역까지 확장했다.

< 연구요약 이미지 (AI 생성) >

이흥규 교수는 "이번 연구는 항-CTLA-4 면역치료의 작동 원리를 T 세포 중심으로 이해하던 기존 개념을 넘어, 종양 배수 림프절에서 시작되는 B 세포와 항체 면역반응이 치료 효과를 결정하는 중요한 축임을 규명한 연구”라며 "향후 뇌종양을 인식하는 항체의 표적을 규명하고 림프절 기반 B 세포 면역반응을 강화하는 기술을 개발한다면 난치성 교모세포종을 비롯한 다양한 암의 차세대 면역치료 전략으로 발전할 수 있을 것”이라고 말했다.

이번 연구는 KAIST 생명과학과 김유민 박사후 연구원이 제 1저자로 참여했으며, 이흥규 교수가 교신저자로 KAIST 의과학대학원 오지은 교수가 연구 참여를 하였다. 해당 연구 결과는 국제적 권위의 학술지인 ‘사이언스 이뮤놀로지(Science Immunology)’에 7월 10일 자 게재됐다.
※ 논문명: The efficacy of immunotherapy in glioma requires distal B cell responses in tumor-draining lymph nodes. DOI: 10.1126/sciimmunol.adz2494
※ 저자 정보: 김유민, 강인, 강병훈, 박원형, 김채원, 김현진, 나정우, 권명승, 박상희, 임서현, 김현철, 구근본, 김민지, 오지은 (KAIST, 공동저자) 및 이흥규 (KAIST, 교신저자)

한편, 이번 연구는 한국연구재단 이공분야기초연구사업, 바이오의료기술개발사업, AI-네이티브첨단바이오자율실험실과제, 박사과정생연구장려금지원사업 및 삼성미래기술육성재단의 지원을 받아 수행됐다.