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손상된 DNA의 돌연변이 유발 메커니즘 규명
- DNA 손상을 용인하는 특수 복제효소 Rev1의 조절 메커니즘 밝혀 -- “암 치료 및 예방에 크게 기여할 것” -
우리 학교 화학과 최병석 교수는 생체정보를 저장하는 DNA가 손상돼 회복하고 복제하는 과정에서 돌연변이가 발생하는 메커니즘을 규명했다.
연구결과는 분자세포생물학분야 세계적 학술지 ‘분자세포생물학(Journal of Molecular Cell Biology)’ 6월호 표지논문으로 실렸다.
산업의 급격한 발전으로 현대인들의 유전자는 예전에 비해 훨씬 다양하게 위협받고 있다. 오존층의 파괴로 인해 자외선에 그대로 노출되는 것은 물론 담배연기를 비롯한 수많은 발암물질의 공격은 우리 몸속의 DNA를 손상시킨다.
하루에도 수 만 번 끊임없이 일어나는 DNA의 손상을 효과적으로 회복시켜주지 못하면 암 등 치명적인 질병이 발생한다.
손상된 DNA가 회복반응에 의해 복구되지 않은 상태에서 자기복제가 일어나면 정상적인 복제를 담당하는 폴리머라제는 손상부위에 도달하면 DNA 합성을 정지하게 되고 세포의 죽음을 초래 한다.
인체는 이 같은 비상사태를 맞이해 복제담당 폴리머라제를 잠깐 쉬게 하고 손상된 DNA 부위를 그냥 지나치는 능력이 있는 특수한 복구담당 폴리머라제들을 동원해 손상부위를 통과하고 DNA 합성을 다시 시작한다.
이때 DNA는 많은 오류가 발생돼 심각한 돌연변이를 유발시킨다. 즉, 열악한 상황에 놓인 세포가 복제를 진행하지 못해 죽음을 맞기 보다는 생존을 위해 매우 부정확한 DNA 복제일지라도 선수를 교체하면서까지 복제를 진행하게 된다.
지금까지 학계에서는 Rev1 단백질이 이러한 과정을 조절할 것이라고 추정해 왔지만 그 구조와 기능은 명확하게 밝혀내지 못했다.
연구팀은 핵자기공명 분광법(NMR)과 X-ray를 이용해 DNA 복제과정에서 중추적인 역할을 하는 단백질(Polκ과 Rev1, Rev1과 Rev3/Rev7) 각각의 복합구조를 밝혀냈다.
이를 통해 ▲DNA가 손상 시 돌연변이가 유발되는 메커니즘 ▲DNA 복제효소간의 상호작용 ▲손상부위를 통과한 합성된 DNA가 더 연장되는 메커니즘을 분자수준에서 규명했다.
암의 직접적인 발병 원인이 DNA의 손상인 만큼 이에 대한 메커니즘을 밝혀내고 응용하면 개인별로 암의 원인을 제거할 수 있어 부작용 없는 맞춤형 항암제를 개발할 수 있을 것으로 전망된다.
최병석 교수는 이번 연구에 대해 “판코니 빈혈 환자들에게 암이 많이 발생되는 문제를 조사해보니 DNA복제 시 회복 기능이 고장 나 있더라”며 “손상된 DNA의 회복과 복제 과정에 대한 메커니즘 규명을 통해 암을 예방하고 치료하는데 크게 기여할 것”이라고 말했다.
이번 연구는 KAIST 화학과 최병석 교수와 류디난 박사의 주도로 수행됐고, KAIST 화학과 이지오 교수, 고준상 박사, 임경은 박사과정, 기초과학지원연구원 류경석 박사와 황정미 박사가 참여했다.
그림1. Polκ/Rev1/Rev7/Rev3 단백질 복합체 구조
그림2. Rev1, Polκ와 Rev7와 Rev3를 상호형질 주입된 세포의 공초점 현미경 영상
그림3. 논문표지
2013.06.03
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이효철 교수팀, 물에 녹은단백질 모양 변화 실시간 관찰 성공
- 관련 논문, 9월 22일(일)자 네이처 메서드(Nature Methods)誌 게재- 단백질의 작동메커니즘 규명에 중요한 도구 역할 및 신약개발에도 큰 도움 줄 것으로 기대
KAIST(총장 서남표) 화학과 이효철(李效澈, 36) 교수팀이 ‘물에서 변하는 단백질 분자구조를 실시간으로 규명’ 하는데 성공했다. 관련 논문은 네이처 자매지인 네이처 메서드(Nature Methods)誌 9월 22일자 온라인 판에 게재됐고 10월호에 출판될 예정이다.
논문의 제목은 “시간분해 엑스선 산란을 이용한 용액상의 단백질의 구조동역학 추적(Tracking the structural dynamics of proteins in solution using time-resolved wide-angle X-ray scattering)”으로 온라인에 게재되는 논문들 중에서도 특히 주목받는 하이라이트 논문으로 소개될 예정이다. 李 교수는 이 논문의 교신저자다.
이번 연구결과는 李 교수팀의 집념의 산물이라 할 수 있다. 李 교수팀은 지난 2005년 5월, 소금처럼 딱딱하게 고체상으로 굳어 있는 상태에서의 단백질의 안정적인 구조만을 볼 수 있는 기존의 방법을 시간분해 엑스선 결정법으로 발전시켜, 정지되어 있는 단백질의 구조뿐 만 아니라 움직이는 단백질의 동영상을 촬영하는데 성공했다. 관련 논문은 미국 국립과학원회보(PNAS, Proceedings of National Academy of Science)에 발표되었으며, 학계의 큰 주목을 받았다.
그러나 이 방법으로도 해결할 수 없는 치명적인 문제는 우리 몸에서 작용하는 일반적인 단백질은 고체상으로 있지 않고 물에 녹아있는 용액상태라는 점이다. 마치 고체 소금이 물에 녹아 소금물이 되는 것과 같은 원리다. 물은 인간의 몸의 약 70% 이상을 차지하고 있고 생명 유지에 필수적인 단백질들은 물에 녹아 있는 상태로 존재한다고 볼 수 있다. 따라서 단백질이 어떻게 기능을 발휘하는 지를 실시간으로 관측하기 위해서는 물에 녹아 있는 단백질 분자의 모양 변화를 실시간으로 추적할 수 있는 기술이 필요하다.
이러한 목표를 향한 첫 열매로 물에 녹아 있는 간단한 유기분자의 구조변화를 실시간 측정하는 데 성공하였으며, 관련 연구논문이 2005년 7월 사이언스(Science)誌에 발표된 바 있다. 당시 이 연구결과는 용액상에서 분자의 움직임을 실시간 추적할 수 있다는 점 때문에 많은 관심을 불러 일으켰는데, 李 교수는 그 기술을 더욱 발전시키면 단백질에도 응용 가능할 것으로 전망했다. 그러나 일반적으로 단백질은 그 당시 성공한 유기분자보다 적어도 1,000배 정도 크고 구조가 훨씬 더 복잡할 뿐 아니라 훨씬 적은 양으로 존재하기 때문에 물에 녹아 있는 단백질에서도 성공할 수 있다는 것에는 많은 과학자들이 회의적으로 생각했다.
이번 네이처 메서드誌에 발표한 연구결과는 그러한 부정적인 생각을 깨고 기존에 성공한 유기분자보다 ‘1,000배 더 큰 단백질 분자가 물에 녹아 있을 때에 이들의 3차원 구조변화를 실시간으로 관측하는데 성공’한 획기적인 연구성과다. 논문에서는 3가지 종류의 단백질에 대한 연구결과를 발표했는데, 우리 몸에서 산소를 이동하는데 중요한 헤모글로빈 단백질과, 근육에서의 산소공급에 관여하는 미오글로빈 단백질 등이다. 이 외에도 단백질은 주로 접혀있어 특정한 구조를 형성하는데 환경이 바뀌면 이 구조가 풀리게 된다. 풀려 있는 단백질은 일반적으로 제 역할을 할 수 없어 이러한 단백질의 접힘-풀림 현상을 이해하는 것은 매우 중요한데 씨토크롬씨라는 단백질이 풀린 상태에서 접히는 과정도 실시간으로 추적하는데 성공하였다.
이 새로운 기술을 사용하면 물에서 움직이는 단백질의 동영상을 촬영할 수도 있어 단백질의 작동메커니즘을 밝히는 데에 중요한 도구가 될 것이며, 앞으로 신약개발을 하는 데에도 큰 도움을 줄 것으로 기대된다. 또한 이 기술은 단백질은 물론이고 나노물질에도 응용이 가능하므로 BT뿐만 아니라 NT분야에도 기여할 수 있을 것으로 전망된다.
이 연구는 교육과학기술부의 창의적연구진흥사업의 연구비 지원으로 진행되었다. 연구결과는 유럽연합방사광가속기센터에서 측정되었으며, 李 교수의 주도하에 이뤄진 국제적인 공동연구의 성과다.
李 교수는 “현재 포항에 있는 제3세대 가속기에 이어 한국에서도 차세대 광원으로 건설이 논의되고 있는 제4세대 방사광가속기(XFEL)가 성공적으로 가동되면, 현재 발표된 데이터보다 적어도 1,000배정도 더 좋은 데이터를 얻을 수 있을 것으로 예상된다.”고 밝혔다.
<이효철 교수 프로필>
■ 학 력
1990 경남과학고 2년 수료, KAIST 화학과 학사과정 입학
1994 KAIST 화학과 학사과정 졸업
1994 Caltech(California Institute of Technology) 박사과정 입학
2001 Caltech 졸업(박사)
2001 시카고 대학 박사 후 연구원(Post Doc.)
2003.8.1-2007.2.28 KAIST 화학과 조교수 2007.3.1-현재 KAIST 화학과 부교수
■ 수상경력
2006 젊은 과학자상(과학기술부/한국과학기술한림원)
2006 과학기술우수논문상(한국과학기술단체총연합회)
2006 KAIST 학술상 2001-2003 美國 대먼 러년 암재단(Damon Runyon Cancer Research Foundation)펠로우쉽
(설명) 시간분해 엑스선 산란의 개념을 예술적으로 표현한 그림
2008.09.22
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