KAIST

< 이정은 바이오및뇌공학과 석사(좌)_조광현교수(중앙)_공정렬 바이오및뇌공학과 박사(우) >

우리 몸의 면역세포가 암세포를 더 잘 공격할 수 있게 도와주는 면역관문억제제(면역항암치료)의 개발은 암 치료의 획기적인 도약을 불러왔다. 반면 실제로는 전체 환자의 20% 미만만이 반응하므로 면역항암치료에 반응하거나 비반응 환자를 위한 새로운 치료전략이 절실한 상황이다. 

우리 대학 연구진은 면역항암치료를 방해하는 핵심인자(DDX54)를 최초로 발굴하여 폐암 치료의 새 길을 열었다. 이 기술은 교원창업기업 바이오리버트(주)로 기술이전되어 면역항암치료제의 실제 동반치료제로 개발 중이며 2028년 임상진행 예정이다.

우리 대학 바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀이 폐암세포의 면역회피능력을 결정짓는 핵심인자(DDX54)를 발굴하는데 성공하였고, 이를 억제할 경우 암 조직으로의 면역세포 침투가 증가해 면역항암치료 효과가 크게 개선된다는 사실을 입증했다.

면역항암치료(Immunotherapy)는 면역세포의 공격을 도와주는 항PD-1(anti-PD-1) 또는 항PD-L1(anti-PD-L1) 항체를 이용한  뛰어난 치료법이다. 하지만 면역항암치료의 반응률이 낮아 실제 치료 혜택을 받는 환자군이 극히 제한적이었다. 

이에 반응할 가능성이 높은 환자를 선별하기 위한 바이오마커 연구로 최근 종양돌연변이부담(Tumor Mutational Burden, TMB)이 FDA에서 면역항암치료의 주요 바이오마커로 승인되었다. 즉, 유전자 돌연변이가 많이 생긴 암일수록 면역항암치료에 반응할 가능성이 높다는 것이다. 

그러나 TMB가 높아도 면역세포의 침윤이 극도로 제한되는 소위 ‘면역사막(Immune-desert)' 형태의 암이 여전히 다수 존재한다는 것이 밝혀졌으며 이 경우 면역항암치료 반응 또한 매우 낮은 것으로 보고되고 있다. 

< 폐암세포가 면역회피능력을 획득할 때 면역세포의 암조직내 침윤을 억제함으로써 면역항암치료 내성을 유도하는 핵심인자 DDX54 발굴 >

이번 연구성과는 특히 면역세포 침윤이 매우 낮은 폐암 조직을 대상으로, 발굴한 핵심인자를 억제함으로써 면역관문억제제를 활용한 면역항암치료의 내성을 극복할 수 있음을 확인한 것이다.

조광현 교수 연구팀은 면역회피가 발생된 폐암 환자 유래 전사체 및 유전체 데이터로부터 시스템생물학 연구를 통해 유전자 조절네트워크를 추론하고 이를 분석해 폐암세포가 면역회피능을 획득하는 핵심 조절인자를 찾아냈다.

그리고 이 핵심인자를 동종(Syngeneic) 폐암 마우스 모델에서 억제한 뒤 면역항암치료 반응성을 조사한 결과, T 세포, NK세포 등 항암 면역세포의 조직 내 침윤이 크게 증가함과 동시에 면역항암치료 반응성도 현저히 높아진다는 것을 확인하였다. 

아울러 세포 수준에서 유전자 발현을 분석하는 기술인 단일세포 전사체 분석 및 공간전사체 분석 결과, 발굴된 핵심인자를 제어하는 동반치료가 면역항암치료를 통해 암을 억제하는 효과를 가지는 T 세포와 기억 T 세포의 분화를 촉진하였다. 동시에, 암세포 성장을 돕는 조절 T 세포와 탈진된 T 세포의 침윤을 억제하는 효과가 있음이 확인되었다.

< 동종(Syngeneic) 폐암 마우스 모델에서 DDX54 억제할 경우 암세포의 면역회피능을 되돌림으로써 면역항암치료 민감성이 강화됨을 확인 >

이는 발굴된 핵심인자의 억제가 폐암세포의 신호 전달 경로인 JAK-STAT, MYC, NF-κB 경로를 불활성화해 면역회피에 도움을 주는 단백질들 CD38과 CD47 발현을 억제하고, 이들 분자의 억제가 암 발달을 촉진하는 순환 단핵구(Circulating monocyte)의 침윤을 억제하는 한편 항암 기능을 수행하는 M1 대식세포(M1 macrophage)의 분화를 유도하기 때문인 것으로 분석되었다.

조광현 교수는 "폐암세포가 면역회피능력을 획득하게 하는 핵심조절인자를 처음으로 찾아내 이를 제어함으로써 면역회피능을 되돌려 면역항암치료에 반응하지 않던 암의 반응을 유도해 낼 수 있는 새로운 치료전략을 개발한 것이 주요 성과”라며 말했다.

이에 "암세포내 복잡한 분자네트워크에 숨겨진 핵심인자인 DDX54를 시스템생물학이라는 IT와 BT의 융합연구를 통해 체계적으로 발굴하고 실험검증할 수 있었다”고 그 의의를 강조했다.

이번 연구에는 KAIST 공정렬 박사(제1저자), 이정은 연구원(공동 제1저자), 한영현 박사가 참여했으며, 미국 국립과학원(National Academy of Sciences, NAS)에서 출간하는 국제 저널 ‘미국국립과학원회보 (PNAS, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America)'에 4월 2일자로 게재되었다.

< 단일세포 전사체 및 공간전사체 분석을 통해 DDX54 억제시 면역세포의 암조직내 침윤이 증가됨을 확인함 >

(논문 제목: DDX54 downregulation enhances anti-PD1 therapy in immune-desert lung tumors with high tumor mutational burden, DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2412310122)

본 연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 중견연구사업 및 기초연구실사업의 지원을 받아 수행되었다.