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매미와 개구리는 지휘자없이 어떻게 합창할까
나무위의 매미와 논두렁의 개구리는 지휘자 없이 어떻게 합창할까? 이와 관련해서, KAIST 바이오 및 뇌공학과의 조광현 교수는 생명체의 동기화된 주기적 진동신호의 생성원리를 최근 규명했다. 나무에 붙어있는 많은 반딧불들의 동시다발적인 깜빡임, 매미들의 조율된 울음소리, 뇌신경세포들간의 전기신호, 세포내 분자들의 농도변화에 이르기까지 생명체는 다양한 형태의 주기적 진동신호 교환을 통해 정보를 전달하는데, 이들은 놀랍게도 정확히 동일한 위상(phase)으로 동기화되곤 한다. 이는 마치 오케스트라에서 지휘자 없이도 모든 연주가 일정한 박자에 맞춰 이루어지는 것과 같다.
어떻게 생명체의 여러 주기적 진동신호들이 그러한 동기화를 이루는가?
우리학교 바이오및뇌공학과 조광현(曺光鉉) 교수 연구팀이 대규모 가상세포(virtual cell)실험을 통해 생명체의 다양한 주기적 진동(oscillation)신호들이 동기화(synchronization)되는 보편적인 원리를 규명했다.
曺교수팀은 이번 연구를 통해 여러 독립적인 주기적 진동신호들은 양성피드백(positive feedback)을 통해 서로의 위상에 영향을 줘 하나의 동일한 위상으로 수렴되는 현상을 밝혀냈다.
특히 양성피드백은 이중활성(double activation) 또는 이중억제(double inhibition)의 구조로 구현된다. 이중활성피드백은 연결시간지연이 짧을 때, 이중억제피드백은 연결시간지연이 길 때 보다 안정적인 신호동기화를 가능하게 했다.
또한, 노이즈(noise) 교란이 있을 때 이중활성피드백은 진동신호의 주기보다 진폭을 안정적으로 유지하는 반면 이중억제피드백은 연결강도에 불규칙한 변화가 주어졌을 때 일정한 주기와 진폭을 유지시켜줬다. 현존하는 대부분의 현상들이 이러한 원칙을 따르고 있었다.
이번에 규명된 원리는 생체내 주기적 진동신호의 동기화가 교란될 때 발생하는 뇌질환 등 여러 질병의 원인을 새롭게 조명하는 계기를 마련할 것으로 기대된다.
이번 연구는 기존 생명과학의 난제에 대해 IT융합기술인 시스템생물학(Systems Biology) 연구를 통해 해답을 제시할 수 있음을 보여줬으며, 향후 생명과학 연구에 있어서 가상세포실험의 무한한 가능성을 제시했다.
曺교수는 “생명체는 복잡하게 얽혀있는 것으로 보이는 네트워크속에 이와 같이 정교한 진화적 설계원리를 간직하고 있었다”며 “이러한 규칙들은 임의로 수많은 디지털 진동자들을 만들어 인공진화를 통해 신호의 동기화 현상을 관측하였을 때에도 마찬가지로 성립된다는 흥미로운 사실을 확인했다”고 말했다.
이 연구는 교육과학기술부가 지원하는 한국연구재단 연구사업의 일환으로 수행되었으며, 연구결과는 세포생물학 분야 권위지인 세포과학저널(Journal of Cell Science) 2010년 1월 26일자 온라인판에 게재됐다.
세포생물학 실험결과만을 출판하는 이 저널에 순수 컴퓨터시뮬레이션만으로 수행된 가상세포실험 연구결과가 게재된 것은 매우 이례적인 일이다.
인터넷주소: http://jcs.biologists.org/cgi/content/abstract/jcs.060061v1
<용어설명>◯ 양성피드백(positive feedback): 서로 연결되어 있는 두 요소 사이에 어느 하나의 변화가 결과적으로 스스로를 동일한 방향으로 더욱 변화시키는 형태의 연결구조.
<사진설명>◯ 설명: A: 서로 상호작용하는 두 생체신호 진동자(oscillator)들의 예시. B: 이중활성 양성피드백으로 연결된 진동자들. C: 이중억제 양성피드백으로 연결된 진동자들. D: 연결강도에 따라 진동신호 동기화에 소요되는 시간. E: 연결강도 증가에 따라 점차 진동신호 동기화가 되어가는 모습의 예시 (좌측의 비동기화 진동신호들이 점차 우측의 동기화된 진동신호들로 변화되어 가는 과정을 나타냄).
2010.02.02
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조광현 교수, 생명과학의 오랜 수수께끼에 대한 새로운 해답 제시
- 시스템 생물학 연구를 통한 생명과학의 한계 극복, 중요한 BIT연구사례
바이오및뇌공학과 조광현 교수 연구팀(제1저자 김동산, 참여연구원 월터콜치)은 컴퓨터시뮬레이션을 통해 세포내 하나의 신호전달경로가 어떻게 다양한 세포반응을 유발하는지에 대한 새로운 해답을 제시했다.
이번 연구는 특히 BT에 IT를 접목시킨 시스템생물학(Systems Biology) 연구를 통해 기존 생명과학의 한계를 극복한 중요한 BIT 융합연구사례로 평가된다. 우선 기존의 다양한 실험조건 하에서 산발적으로 축적된 데이터를 IT를 이용해 효율적으로 집대성하였다. 그리고 이를 기반으로 대규모 컴퓨터시뮬레이션을 수행하고 시스템생물학 관점의 통합분석 작업을 시도함으로써 복잡한 생명현상 이면의 숨겨진 설계원리를 밝혀냈다.
NF-kB 신호전달경로는 세포의 성장, 분열, 사멸을 조절하고, 면역과 염증반응 등 매우 다양한 세포반응에 관여하는 것으로 알려져 있다. 그러나 하나의 NF-kB 신호전달경로를 통해 어떻게 다양한 세포반응이 유도되는지에 대한 핵심 메커니즘은 오랫동안 수수께끼로 남아있었다.그 원인은 NF-kB 신호전달경로가 매우 복잡한 조절관계에 얽혀 있어서 동역학적 특성을 직관적으로 이해하기 어려웠기 때문이다. 또한 많은 실험들이 특정 조건에서 관측된 단면만을 보여주기 때문이었다.
조광현교수 연구팀은 산발적 실험데이터를 집대성하여 확률모델을 개발했고, 대규모 컴퓨터시뮬레이션 작업을 반복 수행했다. 그 결과 NF-kB 신호전달네트워크의 IkB알파와 IkB엡실론이 기하학적으로 동일한 형태의 음성피드백회로를 형성하고 있음에도, IkB알파는 핵내 NF-kB 신호패턴의 주파수와 진폭을 조절하는 역할을 수행하는 반면, IkB엡실론은 이러한 NF-kB 신호의 무작위적 변화를 유발하는 특성이 있음을 알아냈다. 그리고 이러한 상동체(paralog)가 형성하는 중첩된 음성피드백회로의 복합적 작용이 결국 세포반응의 다양성을 유도하는 핵심 메커니즘이라는 것을 밝혀냈다.
이 연구는 교육과학기술부 지원 연구사업의 일환으로 수행됐고, 연구결과는 지난 7일, 실험생물학계 권위지 ‘파셉저널 (The FASEB Journal)’ 온라인판에 게재됐다. 전통적 실험생물학 저널에 컴퓨터시뮬레이션만으로 수행된 연구결과가 게재된 것은 매우 이례적인 일이다. 생명과학연구의 전통적인 방식을 벗어나 IT와의 융합연구를 통해 기존의 난제에 대한 새로운 해답을 찾을 수 있음을 보여주는 사례로 평가되고 있다.
조광현 교수는 전기전자공학을 전공하고 국내 최초로 IT의 BT응용으로서 시스템생물학 분야를 개척해오며 지금까지 95편의 국제저널논문을 발표했다.
2009.05.14
조회수 18566
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조광현 교수, 컴퓨터시뮬레이션 통해 세포 조절회로의 숨겨진 메커니즘 규명
바이오및뇌공학과 조광현(曺光鉉, 38) 교수 연구팀이 컴퓨터시뮬레이션을 통해 세포의 증식과 분화 조절회로에 숨겨진 동역학 메커니즘을 규명하였다. 연구결과는 세포생물학계의 권위지인 저널오브셀사이언스(Journal of Cell Science)지 21일자 온라인판에 표지논문(Cover Paper)으로 선정, 출판되었다.
이번 연구는 특히 수학 모델과 컴퓨터 시뮬레이션을 이용해 세포내 복잡한 메커니즘을 해석해 내고 이를 생화학실험을 통해 재차 검증함으로서 완성되었다. 이는 IT를 BT에 접목시킨 시스템생물학(Systems Biology) 연구를 통해 기존 생명과학의 한계를 극복한 중요한 BIT 융합 연구사례로 평가된다.
세포내 어크(ERK) 신호전달경로는 세포의 증식과 분화를 조절하는 주요 회로로 알려져 왔으며, 최종단의 인산화된 어크 단백질의 시간에 따른 농도변화 프로화일은 세포의 운명을 결정하는 핵심인자로 여겨져 왔다. 그러나 이 회로의 복잡한 동역학적 특성으로 인해 조절메커니즘은 아직껏 잘 밝혀지지 않았다. 曺 교수 연구팀은 어크 신호전달경로 가운데 라프(Raf) 단백질의 신호를 선택적으로 차단하는 알킵(RKIP) 단백질이 매개하여 형성하는 양성피드백과 어크에서 에스오에스(SOS)로 이어지는 신호에 의해 형성되는 음성피드백이 최종 어크 단백질의 동역학 패턴을 결정짓는 주요 조절회로임을 규명해 냈다. 특히 양성피드백은 이 신호전달과정이 외부노이즈에 둔감하도록 스위칭동작을 유발하고 음성피드백은 어크 프로파일의 진동현상을 유발함으로써 다이나믹한 동역학 특성이 결정됨을 밝혀냈다. 이러한 컴퓨터 시뮬레이션 분석결과는 공동연구팀인 영국 글라스고우 암연구소에서 생화학실험을 통해 증명되었다.
이번 연구는 인간의 주요 질환과 관련된 세포내의 근원적인 조절메커니즘을 규명함으로써 차후 생명과학 응용연구의 중요한 발판을 마련하였으며, 또한 BIT 융합연구로서 시스템생물학의 새로운 가능성을 제시하게 됐다. 이번 연구는 교육과학기술부지원 연구사업의 일환으로 수행되었다.
<2009년 1월 21일자 온라인판, 인터넷주소>
http://jcs.biologists.org/content/vol122/issue3/cover.shtml
2009.01.29
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생명과학과 김진우 교수, 노인성 망막퇴행질환 발생 원인 발견
생명과학과 김진우 교수팀이 미국 및 캐나다 연구팀과의 공동연구로 "PTEN 단백질의 불활성화가 노인성 망막퇴행질환의 핵심 기전" 이라는 사실을 규명했다.
김 교수팀은 이 연구에서 그 동안 종양억제 유전자로 널리 알려져 있던 PTEN 단백질이 안구 내 망막색소상피세포* 사이의 결합을 유지시켜 망막조직의 형태 및 항상성 유지에 중요한 역할을 함으로써 망막퇴행질환을 억제한다는 사실을 생쥐 실험을 통해 증명하였다.
우리 인간을 포함한 동물의 안구 내에는 멜라닌 색소를 다량 함유하고 있는 망막색소상피세포층이 망막을 덮고 있는데, 이 층의 세포들은 강한 세포 간 접합체로 연결되어 안구 내에서 혈관과 망막 사이의 장벽을 제공해 준다.
그러나, 장기간 흡연이나 망막이 강한 빛에 장시간 노출되는 등의 스트레스 상황에서는 망막색소상피세포층이 점차 파괴되고, 그 결과 이 세포층에 생긴 틈으로 망막 외부 모세혈관에 있던 백혈구 세포들이 망막으로 침투하면서 망막세포에 염증반응을 일으켜 망막퇴행을 유발한다.
이러한 현상은 많은 망막퇴행질환들에서 관찰이 되는데, 특히 노령 인구에서 높은 빈도로 일어나는 노인성 황반퇴행질환 (Age-related macular degeneration)*에서 빈번하게 나타나는 현상으로 잘 알려져 있다.
김 교수팀은 망막색소상피세포 간 접합부에 집중되어 나타나는 PTEN 단백질의 기능을 검증하기 위해 PTEN 유전자를 인위적으로 생쥐의 망막색소상피세포에서 제거하였고, 그 결과 이 생쥐들에서 노인성 황반퇴행에서 나타나는 형태적 특징을 관찰할 수 있었다.
연구팀은 더 나아가 기존 노인성 황반퇴행질환 생쥐의 망막색소상피세포에서 인산화에 의한 불활성화를 통해 PTEN 단백질이 세포 간 접합체에서 이탈된다는 사실까지 밝힘으로써, PTEN 단백질이 망막색소상피세포의 구조 유지를 통해 망막퇴행을 억제하는 핵심 단백질이라는 사실을 규명하였다.
노인성 황반퇴행질환은 미국 내에만 2006년 통계로 100 만명 이상의 환자가 보고되었고, 국내에서도 최근 급격한 노령화에 따라 환자 수가 급증하고 있는 노인성 망막퇴행질환으로, 시력 상실로도 이어질 수 있는 심각한 신경 질환이다.
노인성 황반퇴행질환은 약 15% 정도는 망막 내 신생혈관의 급격한 형성으로 발생하는 습성 (wet-type)이고, 약 85% 이상은 망막색소상피세포의 이상 등으로 시작해 만성으로 진행되는 건성 (dry-type)으로 분류된다.
심각한 병증과 많은 환자 수에도 불구하고, 그 동안 건성 황반퇴행질환 치료제 개발이 진척을 보이지 못한 이유 중의 하나는 이 질환이 시작되는 망막색소상피세포의 퇴행에 대한 분자적 기전이 정확히 알려지지 않아 치료제의 타겟이 될 세포 내 현상 및 단백질들을 설정하는데 어려움이 있었다는 것이다.
이번 논문의 교신 저자인 김 교수는 “이번 논문을 통해 알려진 망막색소상피세포 퇴행 억제 핵심 단백질인 PTEN과 그 영향을 받는 하부 신호전달체계의 정체는 향후 노인성 황반퇴행질환의 치료제 개발을 위한 타겟을 설정하는데도 유용한 정보로 사용될 수 있다”고 말했다.
김진우 교수팀의 이번 연구는 교육과학기술부가 지원하는 바이오기술개발사업의 일환으로 수행되었고, 연구 결과는 세계적인 저명학술지인 ‘유전자와 발생’(Genes & Development) 11월 15일판에 게재되었다.
2008.11.18
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이상엽교수팀, 시스템생물학 기반 산업용 미생물 개발 전략 제시
-생명공학분야 권위 리뷰지 “생명공학의 동향 (Trends in Biotechnology, Cell Press)” 표지 논문 게재
우리학교 생명화학공학과 및 바이오융합연구소 이상엽(李相燁, 44세, LG화학 석좌교수) 특훈교수와 바이오융합연구소 박진환(朴軫煥, 38세) 박사 연구팀이 다가오는 산업바이오텍 시대에 경쟁력을 갖추기 위한 시스템 생물학 기반의 미생물 대사공학 전략을 개발했다. 이 연구 결과는 셀(Cell)誌가 발행하는 생명공학 분야 최고 권위 리뷰지인 생명공학의 동향(Trends in Biotechnology) 8월호 표지 논문에 게재됐다. 교육과학기술부 게놈 정보 활용 통합 생물공정 개발 사업의 일환으로 수행한 이번 연구는 산업용 미생물을 개발함에 있어 유전체 및 기능 유전체 정보와 가상세포 시뮬레이션을 통합 적용하고, 발효 및 분리정제 공정까지 고려한 대사공학 방법을 제시함으로서 다가오는 바이오 기반 산업 시대에 경쟁력을 갖는 균주 개발 전략을 체계적으로 제시한 것으로 평가됐다.
유가가 고공행진을 계속하고 지구온난화 등 환경문제가 심각하게 대두되는 지금 세계 각국은 바이오매스를 이용하여 화학, 물질, 에너지 등을 생산하는 바이오기반 산업 시스템 구축에 박차를 가하고 있다. 미생물을 이용한 산업바이오텍 공정이 경쟁력을 갖추기 위해서는 자연계에서 분리된 미생물의 낮은 성능을 대폭 향상시키기 위하여 대사공학으로 미생물을 개량하여야 한다. 기존의 산업바이오텍에 사용되는 미생물 균주 제조 방법과 공정개발은 무작위 돌연변이화 및 균주의 일부분만 직관적으로 조작하는 방법에 의해 수행되었다. 하지만 이들은 원하지 않은 부분에도 돌연변이를 일으켜, 균주 전체의 대사 상태를 한눈에 볼 수 없으며, 향후 환경이 바뀌었을 때 추가 개발이 용이하지 않다는 단점이 있었다. 李 교수 연구팀은 시스템 생물학의 원리에 입각하여 크게 3 단계로 나누어 체계적으로 미생물을 개발하는 새로운 전략을 제시하였다. 1단계에서는 미생물의 조절 기작 등 연구를 통해 알게 된 사실에 기반하여 게놈상의 필요한 부위만을 조작, 초기 생산균주를 제작한다. 2단계에서는 시스템 수준의 분석을 통하여 확보한 오믹스 데이터와 가상세포의 시뮬레이션 결과를 융합, 세포내의 대사흐름 최적화를 통해 목적 산물을 최고 수율로 생산할 수 있는 균주를 제작한다. 마지막 3단계에서는 실제 생산 공정 개발 단계에서 생길 수 있는 문제점들을 시스템 생물학 기법에 입각하여 해결함으로써 우수 산업용 균주의 제조를 완료한다. 이 전략은 시스템 생물학 원리를 이용하여 균주 전체의 생리 대사 현상을 한눈에 파악하면서 균주의 대사공학적 개량이 가능하다는 점에서 기존의 방법과는 차별된 한 차원 높은 수준의 균주개발 전략이라고 할 수 있다.
이번 논문의 첫 번째 저자인 朴 박사는 "최근 연구팀에서 수행 중인 시스템 생물학 기법을 이용한 실제 균주 제작 과정의 경험과 결과를 토대로 전략을 확립 제시하였기 때문에 실제 생명공학 산업계에 종사하는 연구자들에게 실질적인 도움이 될 것으로 생각한다“고 말했다. 李 교수팀은 실제로 이 전략을 이용하여 최근 용도가 다양한 숙신산을 고효율로 생산하는 미생물과 고수율의 아미노산 (발린, 쓰레오닌) 생산균주, 바이오부탄올 생산균주 등을 개발한 바 있다.
<용어설명>
1) 가상세포: 세포내에서 일어나는 모든 효소 반응을 컴퓨터에서 재구성하여 실제 세포처럼 반응 시켜 결과를 예측하는 시스템을 말한다.
2) 대사공학: 세포의 대사 및 조절 회로를 체계적으로 조작하여 원하는 생산물을 고효율로 생산할 수 있도록 만드는 기술을 말한다.
3) 오믹스 (omics): 세포 또는 개체 내에서 발현되는 단백체(proteome), 전사체(transcriptome), 대사체(metabolome), 흐름체(fluxome) 등 생명현상과 관련된 중요한 물질에 대한 대량의 정보를 획득하여 이를 생물정보학 기법으로 분석하여 전체적인 생명현상을 밝히려는 학문이다4) 시스템 생물학 (systems biology): 각종 오믹스(transcriptome, proteome, fluxome, metabolome) 데이터를 융합하고 전산 생물학 기법으로 해석하여 세포의 생리 상태를 다차원에서 규명함으로써 세포와 생명체 전체를 이해하고자 하는 학문이며, 이 플랫폼을 기반으로 유용한 미생물의 개발이 가능하다.
2008.07.24
조회수 23698
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웹 기반 가상세포 분석시스템 WebCell 개발 공개
-생물정보학 관련 전문 학술지인 바이오인포메틱스지 5월호에 게재 -
과학기술부 특정연구개발사업『시스템생물학연구사업』에 참여하고 있는 KAIST 이상엽, 박선원 교수팀은 생명체의 대사 및 신호전달 기능과 특성의 동적 분석을 위한 웹 기반 소프트웨어 ‘WebCell 시스템’을 개발하여 공개했다.
이 시스템은 현재까지 전 세계적으로 개발된 생체 및 세포 동적 모사 시스템 중 가장 다양한 기능을 제공하는 것으로 시스템 생물학 연구의 국제 공동체인 SBML에 등록되어 공개되며, 연구결과는 영국 옥스퍼드대학 출판사 발간 생물정보학 관련 전문 학술지인 바이오인포메틱스 (Bioinformatics)지 5월호에 게재되었다.
KAIST(한국과학기술원) 생명화학공학과 이상엽(李相燁, 42, LG화학 석좌교수, 생물정보연구센터 소장), 박선원(朴善遠, 58)교수팀은 과학기술부 특정연구개발사업의『시스템생물학연구개발사업』지원을 받아 다양한 생명현상의 정성 정량적 동적모사가 가능한 웹기반 가상세포 “WebCell”을 개발하여 전 세계에 공개했다.
WebCell은 세포 내에서 일어나는 반응들에 대한 결과 예측 뿐 만아니라, 시간에 따른 변화들을 보여주는 동적 분석을 상세한 설명을 따라 인터넷 상에서 쉽게 수행할 수 있다. 또한, 기존 가상세포 소프트웨어의 프로그램마다 다른 형식으로 이루어져 사용에 어려움이 많던 파일들도 자유롭게 원하는 양식으로 변환이 가능하도록 하여, 연구 과정과 결과를 공유하여 더 빠르고 효율적인 연구가 가능해졌다.
또한, 인터넷 상에서 생물학적 네트워크를 모델링하고 만들어진 모델을 저장 및 교환할 수 있으며, 열역학 정보를 이용한 모델 검증, 변수 추정, 구조적 경로 분석 및 대사 조절 분석, 동적 시각화 등을 통한 네트워크의 체계적인 분석 기능을 통합적으로 제공한다.
그리고 기존에 발표된 모델들의 라이브러리도 제공하며 이용자가 자신의 ID로 접속할 수 있는 개인 라이브러리도 가질 수 있으므로, 가상세포 연구에 큰 역할을 할 것으로 기대된다.
WebCell이 발표되자마자 시스템 생물학 연구 국제공동체인 SBML(http://sbml.org)에 등록되어 공개되었으며, 연구결과는생물정보학 분야 전문 국제 학술지인 영국 옥스퍼드대학 출판사 발간 바이오인포메틱스(Bioinformatics)지 5월호에 게재되었다.
이상엽 교수는 “향후 대사 흐름 분석 프로그램인 MetaFluxNet, 대사흐름분석 언어인 MFAML, 대사네트워크 전문 데이터베이스인 BioSilico와 연동하여 업그레이드 된 버전의 WebCell을 개발할 예정이며, 궁극적으로 이 모두가 통합된 가상세포를 개발할 예정이다”라고 밝혔다.
WebCell 시스템은 웹브라우저를 통해 http://webcell.kaist.ac.kr 이나 http://www.webcell.org로 접속하여 사용자 계정을 획득한 뒤 이용할 수 있다.
<용어설명>
* SBML(Systems Biology Markup Language): XML을 기반으로 한 언어의 일종으로, 각기 다른 시스템 생물학 소프트웨어간의 가상 세포 모델의 교환을 용이하게 하기 위해 제안된 표준이다. 현재는 국제 공동 프로젝트로 발전하여, 전 세계 60여개 프로젝트가 이 사업에 공동으로 참여하고 있다.
<< WebCell 사용 샘플그림>>
2006.04.28
조회수 21622
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생명화학공학과 이상엽 교수, 획기적인 단백체 분석 기술 개발
과학기술부 시스템생물학 연구개발사업 결실
열충격 단백질이 세포외에서 단백질 분해를 효과적으로 억제하는 현상 최초 규명
기존 단백질 분해 저해제보다 최고 50% 이상 단백질 검출 가능 기술 개발
전세계 특허 출원/등록 중, 단백체 연구분야 권위지 미국화학회 발간 저널 오브 프로테옴 리서치에 게재 예정, 온라인판에 공개
생명화학공학과 이상엽 교수(李相燁, 41, LG화학 석좌교수)가 작은 열충격 단백질의 세포외 단백질 분해 저해 기능을 적용하여 획기적으로 향상된 새로운 단백체 분석 기술을 개발했다.
1. 개발배경
포스트 게놈 시대의 가장 주목 받는 연구 분야로서, 또한 시스템 생물학의 중심이 되는 한 분야로서, 세포의 생리적 변화를 단백질 수준에서 관찰할 수 있는 단백체(프로테옴) 연구에 대한 관심이 집중되고 있다. 단백체 연구의 가장 핵심적인 기술은 세포, 조직, 또는 생물체 유래 샘플을 폴리아크릴아마이드젤(polyacrylamide gel) 상에서 2차원 전기영동방법으로 분리하는 것이다. 이때 전체 단백질들을 분석할 수 있도록 단백질 분해를 막는 것이 매우 중요하다.
이제까지 다양한 단백질 분해 저해제들이 개발되어 실험에 사용되어 왔다. 하지만, 단백체 분석시 2차원 전기영동된 젤(gel)에서는 단백질 분해 등의 현상으로 인해 게놈에서 예측되는 숫자보다 훨씬 적은 수의 단백질들이 발견되어 전체 단백질 대상 연구에 한계를 드러냈다.
2. 개발현황
과학기술부 시스템생물학 연구개발사업으로 진행된 이 연구에서 李 교수팀은 대장균의 전체 전사체와 단백체를 분석하고, 이들을 대사 및 조절회로에 연관시키는 과정에서 작은 열충격 단백질의 새로운 기능을 발견하게 되었다.
직접 대장균에서 작은 열충격 단백질을 생산ㆍ정제하고, 이를 이용한 세포 밖 시험관 (in vitro)에서 작은 열충격 단백질이 다양한 효소에 의한 단백질 분해를 효율적으로 억제함을 규명하였다.
또한, 다른 종에서 유래한 작은 열충격 단백질들도 마찬가지로 단백질 분해를 억제하는데 사용될 수 있음도 밝혀냈다.
李 교수팀은 단백체 연구의 핵심기술 중의 하나인 2차원 전기영동시 단백질이 분해되어 변형되거나 없어지는 문제를 해결하고자 이 발견된 기술을 적용하였다. 2차원 전기영동시 작은 열충격 단백질 첨가로 단백질 분해 현상을 저해시킬 수 있음을 밝혀내었다.
기존에 알려진 단백질 분해 저해제를 적용하였을 때는 검출 되지 않았던 단백질들도 이 새로운 방법을 이용하였을 때 검출 가능하였다. 최고 50% 이상 증가된 숫자의 단백질들이 보일 정도로 획기적인 기술로 평가된다.
또한, 이 방법을 미생물뿐 아니라 사람, 식물 유래의 다양한 단백질 시료에도 적용하여 모든 경우에서 그 효과를 확인함으로써, 이 기술이 매우 광범위한 단백질 시료에 적용 가능함을 보여 주었다.
3. 개발성과 및 향후계획
기존의 방법으로 검출 되지 않았던 단백질들이 새로 개발된 방법으로 검출 가능하므로 단백체를 이용한 세포내 생리 변화 관찰 또는 질병 진단 표지 개발 등에 상당한 고성능의 분해능을 제공해 줄 수 있다. 李 교수는 “모든 단백체 분석에 적용이 가능한 이 기술이 향후 단백체 연구 분야에 획기적인 발전을 가져올 것으로 기대한다”고 말했다.
이 기술은 현재 전 세계 특허 출원/등록 중이고, 미국화학회 (American Chemical Society)에서 발간하는 단백체 분야의 권위 있는 학술지인 저널 오브 프로테옴 리서치 (Journal of Proteome Research)에 실리게 되며, 온라인 판에 게재 되었다.
<사진설명>
작은 열충격 단백질 첨가에 의한 단백질 분해를 최소화시켜 분석가능한 단백질 수를 획기적으로 늘린 결과를 보여주는 젤(gel) 사진 (왼쪽 위부터 시계방향으로)
1. 대장균 단백질 시료에 기존에 시판되는 단백질 분해억제제인 칵테일 인히비터를 첨가하여 2차원 전기영동한 젤
2. 같은 시료에 IbpAEc (대장균 유래의 작은 열충격 단백질)를 첨가하여 2차원 전기영동한 젤
3. 같은 시료에 Hsp26Sc (효모 유래의 작은 열충격 단백질)를 첨가하여 2차원 전기영동한 젤
4. 같은 시료에 IbpBEc (대장균 유래의 또 다른 작은 열충격 단백질)를 첨가하여 2차원 전기영동한 젤
- 각 그림의 원 안은 확대된 이미지로서 작은 열충격 단백질 첨가시 까만점(단백질)의 수가 획기적으로 늘어났음을 볼 수 있음.
2005.11.11
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생명과학과 김재섭 교수팀, '생체시계 뇌신경망 교신 유전자'세계최초로 밝혀
2만5천여 종의 형질전환 초파리 이용, 새로운 생체시계 유전자 발견
수면장애, 생체리듬 장애로 인한 각종 생리질환 치료법 개발 활로 열어
우리 몸은 하루 24시간의 시각 주기를 기억해서 현재 시각이 아침인지 저녁인지 혹은 낮인지 밤인지를 스스로 아는 능력이 있다. 한국에 살던 사람이 미국에 가면 한국에서 기억된 시각주기 때문에 처음 며칠 동안은 밤에는 깨어 있다가 낮이 되면 졸리고 하는 것이 그 일예이다. 우리 몸이 이렇게 하루 24시간 주기의 시간 흐름을 아는 것은 대뇌 아래 시상하부에 존재하는 일부 신경세포가 시계의 기능을 하기 때문인데, 이 시계를 “생체시계”라고 부른다. 정상적으로 생활하던 사람을 하루 종일 어두운 곳에 두어도 아침 시간이 되면 잠에서 깨고, 끼니마다 배가 고파지며, 또 밤 시간이 되면 잠을 자는 이유도 이 생체시계 때문이다.
생체시계의 역할은 시상하부에 위치한 수십 개의 신경세포가 담당한다. 이 생체시계 신경세포 각각의 내부에서 작동하는 유전자들은 그 동안 잘 알려져 있었다. 그러나 정작 각각의 생체시계 신경세포가 어떻게 서로 교신하여 하나의 완벽하고 정교한 생체시계 신경망을 이루어 우리 몸의 시간을 지배하는 지는 베일에 쌓여 있었다. KAIST 생명과학과 김재섭(金在燮, 42) 교수팀이 바이오벤처 제넥셀과의 공동연구로 이번에 그 베일을 세계 최초로 벗겼다.
金 교수팀은 제넥셀이 구축한 2만5천여 종의 형질전환 초파리를 이용, 새로운 생체시계 유전자를 발견하였으며, 그 이름을 “한(Han)"이라고 명명하였다. 金 교수팀에 따르면 “한” 유전자로부터 만들어지는 단백질은 "피디에프(PDF)"라는 리간드 단백질의 수용체로 작용하며, 생체시계 신경 세포들의 표면에 존재한다. 생체시계 신경세포 중에서 마스터(master) 생체시계 신경세포가 하루 24시간의 주기에 따라 각기 다른 양의 “피디에프”를 분비한다. 그러면 뇌의 다른 부위에 존재하는 생체시계 신경세포들은 표면에 있는 “한” 수용체 단백질을 통해 이 신호를 받아서 자기의 생체시계 작동을 마스터 신경세포의 생체시계 시각과 동조화 시킨다. 이렇게 해서 생체시계 신경망을 담당하는 모든 신경세포들 안에 있는 생체시계는 동일한 시각으로 맞춰지게 된다. 즉, “피디에프”와 “한” 단백질을 이용한 생체시계 신경세포들 사이의 교신이 정확하게 이뤄져 생체시계의 시각 결정을 담당하는 모든 신경세포가 특정 시간을 모두 동일한 시간으로 인식하여 일사 분란하게 몸을 조절하는 것이다. 金 교수팀의 이번 연구결과는 뉴론(Neuron)誌 10월호(10.20 발행)에 게재된다. 뉴론誌는 셀지의 자매지로서 네이처 뉴로사이언스와 쌍벽을 이루는 신경과학 분야의 최고 권위지다.
김재섭 교수는 "학문적으로는 생체시계를 담당하는 뇌신경들이 어떻게 서로 교신 하는 지를 알 수 있게 되었으며, 의학적으로는 수면 장애와 생체리듬 장애로 인한 각종 생리 질환 치료법 개발에 새로운 길을 열게 되었다"고 이번 연구 성과의 의의를 밝혔다.
2005.10.20
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신약개발 원천기술 사이언스지에 발표
자석 이용 신약 개발, 마술같은 기술 "MAGIC" 명명
살아있는 세포내에서 다양한 물질결합 실시간 측정
생명과학과 김태국(金泰國, 41) 교수팀이 (주)씨지케이(CGK, 대표이사 정연철)와 공동으로 개발한 새로운 신약개발 원천기술이 7월1일(금)자 사이언스 誌에 발표됐다.
“살아 있는 세포에서 분자 간 상호작용을 검출하는 자성 나노프로브 기술(A magnetic nanoprobe technology for detecting molecular interactions in live cells)“이라는 제목으로 발표된 이 연구결과는 마술과 같은 기술이라 하여 "MAGIC"으로 명명됐다.
물질의 한쪽 끝에 자성체를 붙여 세포에 넣어준 뒤 자석을 대면 결합된 다른 물질이 같이 끌려나온다는 평범한 원리를 세포내에 적용한 이 기술은 살아있는 세포 내에서 다양한 물질의 결합을 실시간으로 측정 가능해 곧바로 신약개발에 응용될 수 있다. 이미 병원에서도 면역억제제로 사용하고 있는 약물에 같은 실험을 수행하여 사람 세포 내에서 이 약물에 결합한다고 알려진 단백질이 매우 선택적으로 자석에 딸려오는 현상을 실시간으로 확인했다.
金 교수는 "MAGIC 기술은 기존에 생체 내에서의 역할이 명확히 밝혀지지 않은 다양한 약물의 표적 분자를 쉽게 찾을 수 있을 뿐만 아니라, 사람 세포내에서 계속 조절 변화되는 바이오프로그램을 실시간으로 모니터하고 유익하게 재프로그래밍도 할 수 있는 혁신적인 기술"이라며, "특히 신약개발이라는 망망대해에서 더 이상 그물을 치고 기다릴 필요가 없는 셈"이라며 이 기술의 의미를 함축적으로 설명했다.
함께 연구에 참여한 CGK 정연철 대표는 "MAGIC 기술은 그간 발표된 어떤 기술보다 신약개발을 혁신적으로 앞당길 수 있는 상업화에 가장 근접한 기술"이며, "이미 항암제를 포함한 두 종의 신약 후보물질을 찾은 상태이다. 내년까지는 동물 실험을 마칠 것"이라는 계획을 발표했다. 또한 "이미 미국의 회사로부터 이 기술의 사업화를 위한 조인트벤처 설립을 제안 받았으며, 내부적으로 검토중"이라고 밝혔다.
金 교수는 "최근 황우석 교수의 줄기세포 치료법와 더불어 신약 치료법의 원천기술을 국내에 확보하여 확고한 바이오기술의 토대를 확립했다는 것이 무엇보다 의미 있다" 며, "MAGIC 원천기술을 비롯해서 앞으로도 기초연구와 바이오산업을 보다 효과적으로 접목, 국내 산업의 성장동력을 마련하기 위해 열심히 노력 하겠다"는 각오를 밝혔다.
2005.07.01
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새로운 가상세포 모델링 언어 MFAML 개발
KAIST(총장 로버트 러플린)는 생명화학공학과 이상엽 교수(李相燁, 41, LG화학 석좌교수, 생물정보연구센터 소장)가 이끄는 생물정보연구센터 연구팀이 가상세포 모델의 새로운 국제표준어를 개발하는데 성공, 일반에 공개한다고 24일 밝혔다.
1. 개발 배경
현재까지 국내는 물론 전 세계 생명 과학 분야 기업이나 연구 기관들은 연구 결과로부터 얻어진 생물 정보 데이터를 각기 다른 독자적인 포맷으로 저장해 왔다. 또한 생명 과학 연구에 필요한 분석 도구들도 역시 각자의 언어와 환경을 기반으로 개발된 것이 현실이다.
단순한 서열 분석뿐만 아니라 세포내부 대사물질의 흐름 분석과 같은 복잡한 연구를 위해서는 다양한 형태의 데이터와 정보를 얻고, 이를 여러 가지 분석 도구를 통해 입력 데이터로 넣어서 처리하게 된다. 이때 필요한 데이터와 정보에 쉽게 접근하여 분석하기 위해서는 데이터 포맷의 표준화가 시급하다. 또한 기 개발된 다양한 시스템과 분석 도구들을 연구 목적에 맞게 적절히 결합하여 사용하기 위해서는 각 시스템과 분석 도구간의 상호 운용성 확보가 매우 중요하다.
2. 개발 현황
이처럼 전 세계적으로 다양한 생물 정보 데이터 처리를 위해 국제 표준화가 급속히 진행되는 시점에서 KAIST 이상엽 교수팀은 과학기술부 시스템생물학 연구개발 사업의 일환으로 가상세포 모델의 새로운 국제표준어인 MFAML 개발에 성공, 일반에 공개하게 된 것이다.
李 교수팀은 XML이 지니는 이식성, 재사용성, 확장성, 효율적인 데이터 교환 등의 이점을 활용하여 가상세포 모델을 구조적으로 표현할 수 있는 데이터 서식을 개발하였으며, 특히 가상세포의 다양한 유전학적 또는 환경적 실험조건과 분석결과를 표준화하여 누구나 쉽게 정보를 공유할 수 있고, 다른 분석 환경에서 손쉽게 이용 가능하도록 하였다.
KAIST 생물정보연구센터의 윤홍석 연구원은 “MFAML을 통해 전 세계에 퍼져있는 바이오 정보의 효율적인 활용이 기대되며 정보의 표준화를 통한 기술적, 경제적 이득을 얻을 수 있을 것이다. 또한, 함께 제공되는 라이브러리를 통해 손쉽게 이를 구현 가능하도록 하였다”고 설명했다.
3. 개발성과 및 향후계획
李 교수팀은 기존에 전세계에 공개한 가상세포 초기 모델 프로그램인 메타플럭스넷의 개발과 통합 데이터베이스 시스템인 바이오실리코 구축과 더불어 이번 개발성과를 통해 가상세포 개발에 한 발짝 더 나아가게 되었다. 李 교수는 “기존의 개발한 메타플럭스넷이나 바이오실리코의 경우는 각각의 개별 시스템으로 운용되어 왔으나 이번에 수행한 연구를 통해 각각의 시스템을 하나로 묶을 수 있는 기반을 가지게 되었다. 앞으로도 지속적인 연구와 업그레이드를 통해 다양한 가상세포 모델을 제공하도록 하며, 전 세계의 정보 교환의 기초 도구로 활용될 수 있도록 노력 하겠다”고 밝혔다.
현재 MFAML에 대한 관련 정보는 홈페이지(http://mbel.kaist.ac.kr/mfaml)에서 무료로 다운로드 받을 수 있다.
KAIST 생물정보연구센터의 이동엽 박사는 “조만간 다양한 가상 세포 시뮬레이션이 가능한 획기적인 통합 환경을 제공하게 될 것"이라고 말했다.
한편, 이 연구 성과는 생물정보학 분야 저명 학술지인 英國 옥스퍼드대학출판사가 발간하는 바이오인포메틱스(Bioinformatics)誌에 게재 승인되어 온라인상에 공개되었다. 본 MFAML 관련 개발된 표준화 기술은 대사공학과 연결시켜 현재 국내외 특허 출원중이다.
<용어 설명>
① XML(eXtensible Markup Language) : 주고받는 데이터의 포맷을 표준화해서 데이터 교환을 용이하게 하기 위해 생겨난 정보교환 기술로 인터넷 웹상의 데이터와 각종 문서에 대한 일관된 표준이다.
② MFAML(Metabolic Flux Analysis Markup Language) : 주고받는 데이터의 포맷을 표준화해서 데이터 교환을 용이하게 하기 위해 생겨난 정보교환 기술인 XML을 이용하여 생체 대사흐름을 쉽게 분석할 수 있도록 만들어진 일종의 가상세포모델 표준언어
2005.05.25
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김학성 오은규 연구팀 나노 입자 이용한 단백질 상호작용 분석기술 개발
상호작용 분석을 위한 다양한 특성의 금 나노입자 제조 기술도 함께 확보
두가지 나노 입자 사이의 물리적 특성변화를 이용, 서로 다른 단백질간의 상호작용을 고감도, 초고속으로 분석하는 기술이 KAIST 연구진에 의해 개발됐다.
KAIST 생명과학과 김학성(金學成, 48, 교수), 오은규(吳恩圭, 34, 박사과정) 연구팀은 서로 다른 색상의 형광을 내는 두 개의 나노입자가 10나노미터 이내로 가까워지면 그 사이에 에너지 전달이 생겨, 각자의 형광스펙트럼이 달라지는 현상인 FRET(형광공명에너지전이) 방식을 이용, 단백질의 상호작용을 분석하는 시스템을 세계 최초로 구현했다고 밝혔다.
또한 金 교수팀은 수용액에서 안정성이 좋고 단백질 결합이 용이한 표면을 지닌 금 나노입자 제조기술도 함께 개발했다.
10나노미터 이하의 금속나노입자를 이용, 표적물질의 스크리닝, 세포 이미징, 단백질 상호작용 분석 등에 활용하는 기술이 최근 생명공학 분야에서 주목받고 있다. 특히 단백질 상호작용을 고감도, 초고속으로 분석하는 기술은 각종 질병의 진단, 의약품의 개발, 생명현상의 규명 등에 매우 중요하기 때문에 수많은 연구개발이 진행되고 있다.
기존의 연구개발은 주로 단일나노입자를 만들어 여기에 단백질 등의 바이오물질을 붙이는 기술에 집중되어 왔지만, 金 교수팀은 FRET 방식을 이용, 서로 다른 나노입자의 물리적 특성변화를 이용해 단백질 상호작용에 대한 분석이 가능하게 만들었다. 이 기술은 앞으로 질병진단, 의약품 개발, 세포내 단백질 상호작용 규명 등에 활용될 수 있는 기반 기술로, 국내외에 특허출원하였고 관련연구는 미국 화학회지(JACS) 인터넷판에 최근(2.19) 발표되었다.
위 사진 : 금 나노입자와 반도체 양자점을 이용한 inhibition assay(저해물질 분석) 도면
(사진2) 크기에 따라 다른 색상을 띠는 금 나노입자좌1. 금염수용액 고유의 노란색, 나머지 8개 샘플. 금염수용액으로부터 다양한 크기로 제조된 금 나노입자
(사진3) 좌. 금염과 리간드가 단순히 섞여있는 용액 / 우. 좌로부터 형성된 금 나노입자
2005.02.23
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뇌신경 보호유전자 세계 첫 발견
KAIST 생명과학과 김재섭 교수(43세)팀은 지나친 자극으로부터 신경세포를 보호하는 유전자를 세계 최초로 발견하고, 이 유전자를 열병을 뜻하는 파이렉시아(Pyrexia)라고 명명했다.
이 유전자는 채널 단백질을 만들며, 이 채널은 섭씨 39도 이상의 고온에 의해 작동된다. 특히 이제까지 온도에 의해 작동되는 채널 단백질들은 여러 종류 발견되었으나, 자극으로부터 신경을 보호하는 채널은 파이렉시아가 처음이다. 이 유전자는 신경세포가 고온에 대해 과민하게 흥분하여 스트레스성 반응을 보이고 이로 인해 기능이 손상되는 것을 방지한다.
또한 이 유전자의 기능이 약화되면 섭씨 40도 고온에서 수분 내에 신경기능이 마비되지만, 이 유전자의 기능이 강화되면 이러한 고온에서도 신경세포의 기능이 손상되지 않고 정상적으로 작동한다.
KAIST 김재섭 교수는 "파이렉시아 채널을 인위적으로 작동시키는 약(화합물)을 개발할 경우, 상습적 마약 복용 등으로 신경이 과도하게 자극되어 뇌기능이 손상되는 것을 방지할 수 있는 획기적인 길이 열릴 것이다"라고 말하면서 "이번 연구 결과는 독감을 비롯한 각종 열병에 의해 의식을 잃거나 뇌기능이 영구하게 손상되는 것도 방지할 수 있는 길을 열었다"며 그 의미를 밝혔다.
한편, 이 연구 결과는 미국에 국제특허 출원되었으며, 세계 최고의 유전학 및 인간질병 유전자 권위지인 네이처 제네틱스 (Nature Genetics) 3월호에 논문으로 계제될 예정이다. 또한 네이처 제네틱스는 이 발견의 중요성을 감안하여 이 논문을 1월 31일자로 인터넷 (http://www.nature.com/ng/)에 먼저 공개했다.
이 유전자는 KAIST 생명과학과와 제넥셀(주)가 공동으로 2003년에 완성한 세계 최초의 형질전환초파리 게놈검색시스템을 활용하여 발굴되었으며, KAIST 생명과학과와 제넥셀(주)는 "형질전환초파리 게놈검색시스템"을 활용하여 파이렉시아 이외에도 여러 종류의 인간질병 및 신경관련 유전자를 발굴하여 연구에 박차를 가하고 있다.
2005.01.31
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